施松涛教授团队：揭示聚集培养赋能干细胞囊泡免疫调控新机制

中山大学附属口腔医院·光华口腔医学院施松涛教授团队在Journal of Nanobiotechnology国际期刊发表题为“Extracellular Vesicles Inherit Lactate from Aggregated MSCs to Alleviate Type 1 Diabetes Mellitus via H₂S-induced CD8⁺ T Cell Exhaustion”的研究论文。该研究提出，将干细胞聚集培养作为一种非基因编辑的天然工程化策略，赋能间充质干细胞（Mesenchymal Stromal Cells，MSCs）及其细胞外囊泡（Extracellular Vesicles，EVs）的代谢调控能力，实现更高效的免疫干预，从而为1型糖尿病等免疫失衡相关疾病提供新的干预思路。

自身免疫性疾病、移植物抗宿主病以及多种慢性炎症性疾病的一项共同病理特征，是免疫系统长期处于异常激活状态。其中，CD8⁺ T细胞作为重要的效应免疫细胞，在持续活化后可释放穿孔素、颗粒酶及炎症因子，对正常组织造成损伤。如何在避免广泛免疫抑制的同时，对异常活跃的T细胞进行有效调控，是免疫治疗领域长期关注的重要问题。

近年来，MSCs因具有良好的免疫调节能力，被广泛研究并应用于炎症性疾病和免疫相关疾病的治疗。EVs是MSCs发挥旁分泌作用的重要载体，具有低免疫原性、稳定性较好和便于储存运输等特点，被认为是极具潜力的“无细胞治疗”工具。然而，传统贴壁培养获得的MSC-EVs仍面临产量和效力方面的限制。现有EV功能增强策略较多依赖基因编辑、外源药物装载或人工表面修饰，其生物安全性、生产一致性和临床转化可行性仍需进一步评价。

针对上述问题，研究团队利用MSCs能够自发形成三维聚集体的特点，将聚集培养作为一种内源性功能增强策略。研究发现（图1），聚集培养形成的三维微环境会导致聚集体内部出现相对缺氧状态，促使干细胞由传统有氧代谢模式向无氧糖酵解转变，乳酸生成显著增加。同时，乳酸进一步被“打包”进入EVs中；CD8⁺ T细胞摄取富含乳酸代谢信号的EVs后，其半胱氨酸代谢被重塑，内源性硫化氢（H₂S）生成增加，并激活下游GSK-3β/β-catenin信号通路。这一系列代谢适应使高度活化的CD8⁺ T细胞逐渐进入“免疫耗竭”状态，其炎症攻击能力显著下降，过度免疫反应得到有效缓解。

图1. 聚集MSC来源细胞外囊泡通过乳酸—L-半胱氨酸/H₂S—β-catenin/PD-1轴诱导CD8⁺ T细胞功能耗竭并缓解1型糖尿病的机制示意图

研究团队在1型糖尿病模型中进一步验证了这一策略的治疗潜力（图2）。结果显示干细胞聚集体来源EVs能够显著减少组织炎症损伤，改善免疫微环境，并展现出优于传统贴壁培养MSCs来源EVs的治疗效果。

图2. 聚集MSC来源细胞外囊泡改善1型糖尿病小鼠血糖控制、胰岛结构及胰岛功能

该研究为非基因编辑的工程化EVs开发提供了全新思路，兼具规模化生产潜力与精准免疫调节能力的干细胞聚集体EVs，未来有望应用于自身免疫疾病、器官移植排斥、炎症性疾病等多种免疫失衡相关疾病的治疗，为精准免疫干预带来新的可能。

中山大学附属口腔医院·光华口腔医学院为论文第一完成单位，任倩慧博士、欧乾民副研究员、李政诗博士后为共同第一作者，施松涛教授为通讯作者。该研究得到国家重点研发计划和珠江人才计划等项目支持。

参考文献：

Ren Q, Ou Q, Li Z, Niu L, Tang D, Liu X, Mao X, Shi S. Extracellular vesicles inherit lactate from aggregated MSCs to alleviate type 1 diabetes mellitus via H₂S-induced CD8⁺ T cell exhaustion. J Nanobiotechnology. 2026 Apr 28. doi: 10.1186/s12951-026-04466-3. Epub ahead of print. PMID: 42050682.