陈泽涛与毛学理教授团队：构建发育微环境赋能的成体多层级组织再生新策略

近日，中山大学附属口腔医院·光华口腔医学院陈泽涛、毛学理团队在《International Journal of Oral Science》国际期刊上发表题为“Fuel to fire: developmental niche-empowered ApoEVs unlock adult hierarchical tissue regenerative potential via mitochondrial complex I-driven developmental metabolic profile”的原创性研究成果。该研究揭示，复杂器官的再生不仅需要恢复组织数量，还需要多种组织按照特定空间关系有序排列并建立功能连接。以牙周复合体为例，牙骨质、牙周膜和牙槽骨等层级结构可在发育阶段有序形成并形成功能性复合体，但成年损伤后通常只能实现局部修复，难以恢复天然组织的完整结构和功能。当前发育工程策略尝试通过重现发育过程激活成年组织的再生潜能，但既往研究多聚焦于干细胞这一“种子”本身，忽视了作为发育微环境这一“土壤”对细胞命运和再生能力的塑造作用，因而难以实现干细胞内在再生程序与发育微环境诱导信息的协同整合。

针对这一瓶颈，团队提出发育微环境赋能细胞外凋亡囊泡（DevNiche-ApoEVs）策略，将牙周膜干细胞的内在再生信息与发育生态位的调控信号共同整合到凋亡囊泡中。研究通过单细胞转录组学发现，发育期牙周组织中存在一类发育相关M2表型巨噬细胞（DevM2φ），其介导的免疫微环境可调控牙周膜干细胞形成以能量代谢增强、线粒体稳态和氧化磷酸化占主导为特征的发育期代谢模式，其中线粒体复合体Ⅰ是关键驱动节点。基于这一发现，团队在体外模拟DevM2φ介导的发育微环境，对牙周膜干细胞进行预处理并诱导其衍生出DevNiche-ApoEVs。蛋白质组学和细胞功能实验显示，该凋亡囊泡可整合亲本干细胞和发育生态位信息，富集并向受体牙周膜干细胞递送线粒体复合体Ⅰ相关组分，改善线粒体嵴及线粒体网络结构，降低氧化应激，并促进细胞由低效糖酵解向氧化磷酸化主导的发育型代谢状态转变。

图1. 基于发育微环境赋能凋亡囊泡 (DevNiche-ApoEVs) 的多层级组织发育再生工程策略

在牙周缺损模型中，DevNiche-ApoEVs与生物源性羟基磷灰石复合后，可促进间充质凝聚、矿化、血管生成和免疫调控等关键发育事件，改善新生牙槽骨的成熟度及缺损边界整合，并诱导牙周膜纤维有序排列并锚定于新生牙槽骨，形成更接近天然牙周附着的层级结构。该研究从单纯模拟组织修复转向重新激活发育潜能，并通过DevNiche-ApoEVs协同传递“种子”的内在再生程序与“土壤”的发育诱导信息。研究由此建立了“发育微环境—线粒体复合体Ⅰ驱动的发育型代谢—组织发育再生”的调控路径，为理解牙周复杂组织再生能力受限提供了新的视角，也为牙周多层级组织的发育再生研究提供了新的理论依据和技术策略。

中山大学附属口腔医院·光华口腔医学院为第一完成单位，陈泽涛教授、毛学理教授为通讯作者，张燕姝助理研究员、许洁芸助理研究员、石宇涵硕士为共同第一作者。研究得到了国家重点研发计划、国家自然科学基金、广东省科技计划及广州市基础与应用基础研究基金等多个项目的资助。

论文链接：https://www.nature.com/articles/s41368-026-00440-9